DarwinHealth, Inc., una compañía de biotecnología y descubrimiento de fármacos contra el cáncer con sede en Nueva York (Estados Unidos), publicó los resultados de una nueva tecnología basada en puntos de control viral para predecir fármacos que inhiben la replicación del SARS-CoV-2: la colaboración global destaca la generalización del modelo ViroTreat informado para el descubrimiento de fármacos antivirales dirigidos a células huésped, el papel de las proteínas reguladoras maestras y la aplicación a otros patógenos virales y respuesta pandémica.

Los científicos de DarwinHealth y sus colegas internacionales presentaron y validaron experimentalmente ViroTreat, un novedoso modelo experimental integrador basado en una red reguladora que se puede implementar para la identificación rápida de medicamentos antivirales dirigidos a la respuesta de la célula huésped al secuestro viral dentro de un sistema celular completo. De forma específica, el modelo integra ensayos computacionales y experimentales para: (a) identificar aberraciones de la red reguladora, a nivel transcripcional (el punto de control viral), inducidas por virus infectados; y (b) predecir fármacos capaces de inhibir la replicación viral y la infectividad al contrarrestar el secuestro de los mecanismos reguladores de la célula huésped necesarios para la infección viral.

En su informe, los científicos notaron que, en general, 15 de los 18 medicamentos (83%) que su metodología predijo que serían efectivos, indujeron una reducción significativa de la replicación del SARS-CoV-2, sin afectar la viabilidad celular. Por el contrario, ninguno de los 12 fármacos seleccionados como controles negativos potenciales mostró un efecto antiviral significativo. Los fármacos se priorizaron para la evaluación en función de su mecanismo de acción específico del contexto, dilucidado experimentalmente, determinado por las perturbaciones del fármaco dentro de las líneas celulares correspondientes. Este modelo para la terapia farmacológica dirigida al huésped es totalmente generalizable y se puede implementar para identificar fármacos que se dirijan a las firmas reguladoras maestras basadas en células huésped inducidas por prácticamente cualquier patógeno.

La publicación es el resultado de un esfuerzo multiinstitucional en busca de una metodología eficiente y centrada en la precisión para buscar tratamientos tanto para el SARS-CoV-2 como para una amplia gama de otros virus, y representa el resultado de una colaboración internacional entre científicos del Departamento de Biología de Sistemas de la Universidad de Columbia y la Universidad de Florida (Estados Unidos), el Departamento de Enfermedades Infecciosas, Virología Molecular de la Universidad de Heidelberg (Alemania), el Centro de Medicina de Precisión de la Universidad de Berna (Suiza) y DarwinHealth Inc. (Estados Unidos), que concibió y lideró este proyecto global.

"Dentro de un contexto desafiante en el que los enfoques tradicionales de detección de medicamentos y/o el diseño de antivirales específicos para abordar pandemias globales se ven obstaculizados por la falta de precisión o por períodos de desarrollo inaceptablemente largos, respectivamente, el modelo ViroTreat que hemos desarrollado puede verse como un método quimérico en que nos dirigimos específicamente al huésped con pequeñas moléculas que hacen que las células sean menos permisivas a la infección viral y la replicación", explicó el virólogo y doctor Steeve Boulant, autor principal y profesor asociado del Departamento de Genética Molecular y Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida. "Lo que es más importante, el progreso reciente en los modelos de cultivo de organoides funcionales -que son 'miniórganos en un plato'-, hizo posible asegurar datos fisiológicamente procesables en el contexto de la infección por SARS-CoV-2, lo que nos permitió implementar ViroTreat para identificar de manera predecible los agentes que reducen la infectividad. Estos avances hacen posible estudiar patógenos virales nuevos y existentes, incluida la influenza, en modelos organoides relevantes en cuestión de solo un par de meses, ampliando así nuestro conjunto de herramientas con una nueva tecnología crítica que sea invaluable de cara a los patógenos emergentes, así como para las enfermedades virales existentes para las cuales tratamientos mejores y más seguros representan una necesidad no satisfecha".

En lo que respecta a la aplicación del análisis de células individuales para mejorar la precisión del descubrimiento de fármacos antivirales fue una dimensión clave del diseño experimental del modelo. "Debido a que los análisis moleculares realizados a nivel de tejido pueden producir fácilmente señales distorsionadas/mezcladas generadas por células tanto infectadas como no infectadas, la aplicación de tecnología unicelular ha sido crucial para este trabajo", explicó el autor principal, el doctor Pasquale Laise, director sénior de Farmacología de sistemas de células individuales en DarwinHealth. "Dentro de este modelo, la tecnología de células individuales nos permitió distinguir claramente las células infectadas de las no infectadas, amplificando así de manera única los efectos transcripcionales del SARS-CoV-2 en las células huésped infectadas”.

Esto permitió al equipo identificar y cuantificar, utilizando los niveles de actividad de la proteína evaluados por el algoritmo patentado VIPER, la firma específica del punto de control viral inducida en el huésped por el virus; y, por extensión, predecir además de forma fiable fármacos que inhibirían la replicación durante la fase de infección viral.

Los resultados de este esfuerzo global identificaron un nuevo enfoque para atacar las vulnerabilidades de los virus infecciosos que se apartan de las estrategias convencionales destinadas al descubrimiento de fármacos antivirales. "Este trabajo demuestra que el secuestro viral de las células huésped que permite la replicación no se limita a explotar la maquinaria necesaria para la síntesis de ribonucleótidos y proteínas, o la interferencia con las respuestas inmunitarias antivirales innatas, sino que profundiza en los mecanismos que regulan la identidad transcripcional de la célula huésped; en particular, aquellos que inducen un estado fenotípico de la célula huésped compatible con la replicación del virus", destacó el doctor Mariano Alvarez, CSO DarwinHealth. "Y lo que es más importante, mostramos que los mecanismos que regulan la identidad transcripcional de las células secuestradas se pueden diseccionar con precisión. Además, las intervenciones farmacológicas, que predijimos que bloquearían dicha transición, bloquearon efectivamente a las células en un estado refractario a la infección viral. Este enfoque puede constituir un nuevo paradigma para identificar, de manera eficiente, los antivirales dirigidos al huésped", concluyó.

Fuente: Europa Press