Autor invitado: Dr. Chad Eichman, Gerente de la industria biofarmacéutica

La industria farmacéutica trabaja desde hace mucho tiempo con moléculas orgánicas pequeñas. Los gurús en síntesis del pasado, en particular el «maestro zen» de la síntesis orgánica, Robert Burns Woodward, sentaron las bases para crear elegantes síntesis químicas en el sector.

La revolución de la síntesis orgánica transformó a la industria farmacéutica al permitir a las compañías producir cualquier molécula que desearan usar en prácticamente cualquier campo terapéutico. Décadas de desarrollo de fármacos giraron en torno a estas pequeñas moléculas, cuya complejidad varía, pero que suelen tener un peso inferior a 900 Daltons (Da). El ácido acetilsalicílico, por ejemplo, pesa 180 Da. Las moléculas más complejas, como el fármaco para el cáncer de mama paclitaxel, está en torno de 854 Da.

La mayoría de los fármacos de moléculas pequeñas se sintetizan químicamente, pero las moléculas pequeñas más complejas, como el paclitaxel, se producen por técnicas recombinantes a través de cultivos celulares. Una vez generados, la mayoría de estos fármacos se formulan en comprimidos que pueden administrarse por vía oral y distribuirse por todo el organismo. El mecanismo de acción de las moléculas pequeñas suele ser a través de la penetración celular, que desencadena la respuesta celular deseada. En general, este enfoque clásico de desarrollo de fármacos es el pilar de la industria farmacéutica y continúa creciendo cada año.

Aunque el crecimiento del desarrollo de moléculas pequeñas continúa, los medicamentos biológicos, o productos farmacéuticos, se han establecido como la nueva generación de moléculas terapéuticas en la industria farmacéutica. La insulina, el primer medicamento biológico, se emplea desde hace casi un siglo para tratar la diabetes. Los medicamentos biológicos son notablemente mayores y más complejos que sus homólogos de moléculas pequeñas. Estas moléculas grandes varían desde ~3000 hasta 150,000 Da, y su uso como medicamentos requiere inyecciones en lugar de comprimidos.

La insulina, por ejemplo, pesa 5808 Da, mientras que el adalimumab (Humira®) pesa 144,190 Da. Debido a su gran estructura y complejidad, los medicamentos biológicos no se sintetizan químicamente, sino que se producen exclusivamente por técnicas recombinantes en células manipuladas por ingeniería genética. Los productos biofarmacéuticos son normalmente derivados de proteínas humanas naturales, lo que los hace ideales para el tratamiento celular dirigido. A diferencia de los fármacos de moléculas pequeñas, que atraviesan las membranas celulares incluso de las células sanas, los productos biofarmacéuticos actúan a través de la unión a la superficie externa de las células para inducir la respuesta celular deseada. Además, las moléculas son capaces de unirse a sitios celulares específicos, lo que significa que no interfieren con las células sanas, lo que los convierte en fármacos más atractivos.

Independientemente de las diferencias anteriores, los fármacos pequeños dominan el mercado y representaron más del 90% de los 200 medicamentos más recetados en Estados Unidos en 2016.1 Sin embargo, en términos de costos, los productos farmacéuticos son notablemente más caros, como se demostró en el caso de Humira®, que generó ventas por 18,400 millones de dólares en 2017.2Paralelo al alto costo para el consumidor, hay un aumento significativo en los costos de I+D para generar un producto biofarmacéutico.

Una de las causas del aumento del costo de desarrollo es la caracterización analítica de los medicamentos biológicos, que es sumamente difícil. Las compañías farmacéuticas necesitan caracterizar los medicamentos biológicos de múltiples maneras, lo que incluye su pureza, estabilidad y función. Para los ensayos de pureza, a diferencia de las moléculas pequeñas, que pueden confirmarse estructuralmente por métodos de alta resolución como la cristalografía de rayos X y la espectroscopía de RMN, los medicamentos biológicos requieren sistemáticamente una combinación de diversas técnicas de alta y de baja resolución para validar su estructura.

Además, durante la producción recombinante de estas moléculas grandes se generan multitud de modificaciones postraduccionales (MPT). Estas modificaciones influyen directamente en la función de la proteína y son, por lo tanto, el aspecto más crítico que hay que considerar en la caracterización de proteínas.

La enorme tarea de identificar las modificaciones postraduccionales se simplifica un poco gracias a los avances en la cromatografía y la espectrometría de masas.

Los científicos dependen de los métodos cromatográficos clásicos, como la cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), de fase reversa (RP) y la cromatografía de intercambio iónico (IEX), pero también de los métodos de separación más nuevos, como la cromatografía de interacciones hidrofílicas (HILIC) y la cromatografía de interacciones hidrofóbicas (HIC).

Estos métodos se implementan en diversas técnicas que se combinan para completar la imagen de cada caracterización biológica. El uso de separaciones cromatográficas eficientes combinadas con la espectrometría de masas (MS) de alta resolución proporciona a los investigadores un elemento de identificación esencial. Estos métodos de alta resolución se usan con frecuencia para observar incluso las modificaciones postraduccionales más pequeñas.

A medida que avanza la investigación, aumenta la resolución y la eficiencia de las tecnologías de cromatografía y espectrometría de masas. Con el creciente cambio en los esfuerzos de I+D farmacéutica hacia los productos biológicos, las compañías analíticas también están creando soluciones nuevas para la caracterización de estos productos. Se espera que el resultado de estos esfuerzos sea un desarrollo optimizado y más rápido de los productos biofarmacéuticos en beneficio de la salud humana. En última instancia, un mundo más zen.