A pesar de la facilidad con que se administran y conservan, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda vacunas orales solo para la polio, las diarreas por rotavirus y el cólera. Ahora, científicos de Argentina y colaboradores de Francia y de Brasil están realizando investigaciones para comprobar si a esa selecta lista se le puede agregar una fórmula para el coronavirus SARS-CoV-2. El proyecto se encuentra en fase preclínica.

La iniciativa es liderada por Hugo Luján, director del Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE), en Córdoba; Jorge Kalil, de la Universidad Federal de San Pablo y exdirector del Instituto Butantan, en San Pablo, Brasil; y David Klatzmann, inmunólogo de la Universidad de la Sorbona, en París, Francia, y uno de los descubridores del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en 1983 cuando integraba el grupo liderado por Luc Montagnier.

“Apuntamos al desarrollo de una vacuna que se podría aplicar como una pastilla, lo que tendría mayor aceptación para la población y favorecería su almacenamiento a temperatura ambiente. Además, no requeriría de jeringas o agujas que luego tienen que ser cuidadosamente descartadas e incineradas”, afirmó a la Agencia CyTA-Leloir Luján, quien es investigador titular del CONICET y profesor de la Universidad Católica de Córdoba (UCC), institución de la que también depende el CIDIE.

De acuerdo con Klatzmann, evitar las inyecciones es una buena estrategia para mejorar la aceptación de la vacuna y favorecer su aplicación en países con sistemas de salud deficientes. “Para una eficacia óptima, la vacunación debe dirigirse a la mayor proporción de la población. No solo protege a quien recibe la vacuna, sino que contribuye a reducir el tamaño de la población en la que el virus puede diseminarse, contribuyendo así mismo al control de la pandemia”, afirmó el también director del Departamento de Inflamación, Inmunopatología y Bioterapias del Hospital Pitié-Salpêtrière, en París.

El grupo de Luján tiene trabajos publicados en revistas científicas de prestigio internacional como Nature y Nature Medicine y es responsable del desarrollo de una vacuna oral para la giardiasis, una de las diarreas más comunes en países en desarrollo. Esta preparación resultó efectiva y segura en perros y gatos. Fue patentada y licenciada por CONICET a una empresa internacional para su uso en animales domésticos, y resta probarla en humanos en ensayos clínicos.

Cómo superar el ambiente hostil del tracto digestivo

En 2019, el grupo de Luján describió en la revista Nature Communications el desarrollo de una plataforma para la producción masiva de vacunas orales contra agentes virales, como los que causan la hepatitis, el zika y la bronquiolitis. Y también mostraron haber podido proteger por esa ruta a ratones contra el virus de la influenza.

“En el contexto de emergencia que atraviesa nuestro país y el mundo, decidimos aplicar nuestra tecnología y probar la posibilidad de generar una vacuna oral para COVID-19”, enfatizó Luján.

Una de las principales dificultades para el desarrollo de vacunas orales es que, para llegar al intestino, los antígenos (despertadores de la respuesta inmune) deben superar un ambiente hostil, incluyendo altas temperaturas, el pH gástrico y los jugos biliares y pancreáticos.

La vacuna cordobesa en desarrollo consiste en la combinación de moléculas de varios virus que no infectan a humanos y que se recubren con proteínas de superficie llamadas VSP, que a modo de escudo resisten las “inclemencias” del tracto digestivo. “Bajo esa capa protectora, insertamos moléculas del nuevo coronavirus que apuntan a generar una fuerte respuesta inmune”, explicó Luján.

El proyecto se encuentra en fase preclínica. Los investigadores están diseñando diferentes variantes de la proteína spike (proteína S) del SARS-CoV-2 con el objeto de lograr dotarla de una estabilidad esencial para disparar una fuerte respuesta inmune. Y ya la están probando en tres tipos de roedores: ratones, jerbos y hámster sirios.

“Los resultados preliminares indican la producción de anticuerpos neutralizantes en suero y en las mucosas de los animales, en especial de la inmunoglobulina A (IgA) secretoria en las vías aéreas”, explicó Luján.

Sin embargo, cuanto más se sabe sobre COVID-19, más se entiende que una vacuna oral también debería estimular otro tipo de defensas no mediada por anticuerpos, la llamada “inmunidad celular”, afirmó Kalil. De hecho, en un estudio sobre 220 pacientes que tuvieron la enfermedad, Kalil y su equipo constataron que los títulos de anticuerpos contra SARS-CoV-2 caen “drásticamente” después de seis meses, aunque las respuestas de las células T se mantienen fuertes.

Para el proyecto de la vacuna oral, Kalil y su equipo utilizaron herramientas bioinformáticas para seleccionar péptidos de la proteína spike y otras moléculas codificadas por el nuevo coronavirus que son reconocidos por receptores de linfocitos T humanos cubriendo casi todas las combinaciones posibles. “Estos péptidos son de suma importancia para desencadenar y mantener una potente respuesta inmunitaria y proporcionar una defensa duradera contra COVID-19”, indicó el investigador.

Si los resultados de la frase preclínica del proyecto salen bien, el siguiente paso sería la realización de ensayos clínicos en humanos, indicó Luján quien hizo su posdoctorado en el Instituto de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH).

“Una vacuna que despierte inmunidad de mucosa es la única solución a largo plazo para controlar la pandemia, ya que es clave tanto para proteger contra la enfermedad como para prevenir la propagación del virus. Y recordemos que las vacunas inyectables no siempre generan este tipo de respuesta”, manifestó Raúl Andino, jefe de un laboratorio que estudia virus de ARN en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la Universidad de California en San Francisco, Estados Unidos, y trabaja desde hace 6 años en el proyecto de una nueva vacuna oral para la polio financiada por la Fundación Bill y Melinda Gates.

Para Andino, otros beneficios de una vacuna oral podrían ser su facilidad de distribución y el menor costo: “No se necesita personal especializado para aplicar la vacuna”, dijo el químico y biólogo egresado de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA

Al preguntarle por qué no se ha probado más ampliamente el desarrollo de vacunas orales para COVID-19, Andino respondió que la gente “busca la llave debajo del farol, donde hay luz y es más fácil. La gran carrera es quien saca la primera vacuna y no quien saca la más segura y efectiva”.

Luján remarcó su trabajo publicado en 2019 en Nature Communications en el que se demuestra que su vacuna oral inmunizó con éxito a los roedores frente al virus influenza. “Vacunar por vía oral también protegió las mucosas respiratorias del virus de la influenza en este modelo animal. Y un efecto similar podría conseguirse con la formulación vacunal que estamos desarrollando para COVID-19”, afirmó el científico.

Otros expertos, en tanto, advierten que una vacuna oral quizás no sea tan efectiva para COVID-19 como una sublingual, pulmonar o intranasal.

“Una vacunación por vía oral es muy eficiente para estimular una respuesta inmune a nivel de la mucosa del tracto digestivo, pero tiene comparativamente menor eficiencia para generar respuestas locales a nivel respiratorio, como se ha observado en los resultados publicados por Luján”, dijo a la Agencia CyTA-Leloir Carlos A. Guzmán, un médico rosarino que dirige el departamento de Vacunología y Microbiología Aplicada del Instituto Helmholtz de Enfermedades Infecciosas de Alemania (HZI).

Guzmán no considera que una vacuna que despierte inmunidad de mucosa sea la única solución a largo plazo para controlar la pandemia. “No tenemos muchas vacunas administradas por vía mucosa. De hecho, la mayor parte son parenterales y los planes de preparación para pandemias de gripe están fundamentalmente basados en este tipo de vacunas. Si fuera así casi todos los proyectos de vacuna para COVID-19 se basarían en vacunas que despierten inmunidad de mucosa; asimismo las vacunas son solo una de las herramientas para controlar una pandemia”, afirma el investigador cuyo trabajo se focaliza en estrategias de vacunación no invasiva, incluyendo vacunas que estimulan la inmunidad de mucosas.

Asimismo el científico rosarino radicado en Alemania se refiere a la dificultad que implica escalar el desarrollo desde el laboratorio a las pruebas en seres humanos. “Es licito preguntarse, considerando que hay actualmente 40 vacunas en desarrollo clínico, si cualquier candidato entre los 149 que están en desarrollo preclínico o que se puedan desarrollar en el futuro va a tener chances reales de atraer a una empresa farmacéutica de envergadura y los recursos necesarios para su desarrollo clínico. Especialmente considerando el porcentaje del segmento de vacunas anti-COVID-19 que podría obtener”, sostuvo.

“El rápido desarrollo de vacunas contra COVID-19, por supuesto, eliminará aquellas vacunas que muestren efectos secundarios cuya baja frecuencia se pueda detectar durante la fase preliminar de prueba que involucra a decenas de miles de individuos”, afirmó Klatzmann. Y agregó: “Tener un arsenal de diferentes vacunas aumentará la cobertura de la vacuna y ofrecerá alternativas si alguna formulación de vacuna demuestra tener efectos secundarios”.

Fuente: Agencia CyTA-Leloir