En las plantas de desarrollo farmacéutico, los ingredientes activos suelen sintetizarse mediante reacciones químicas y cristalización utilizando solventes orgánicos. La presencia de líquidos de cristalización o adsorbidos (solvente orgánico o agua) en sustancias farmacéuticas sólidas puede influir significativamente en propiedades tales como la tasa de descomposición, el tamaño de los cristales, la solubilidad y capacidad de compactación. Es por ello que los sólidos húmedos deben pasar por procesos de secado.

Un secador en bandeja consiste en una cámara sellada y aislada en la cual se colocan bandejas, una encima de otra, en carritos. A menudo se utilizan en plantas de desarrollo farmacéutico, generalmente para eliminar todo rastro de agua y de solvente orgánico después de una síntesis química con un ingrediente activo. El material a secar se coloca en las bandejas. Se hace circular aire caliente utilizando calentadores eléctricos o radiadores. Dentro del sistema hay instalados ventiladores que aseguran la buena circulación y la transferencia del calor. Fuera del instrumento hay un panel de control que permite monitorear la temperatura y otros parámetros.

 

Tradicionalmente el proceso de secado en bandeja se monitorea por medio de mediciones de proceso inferencial o análisis fuera-de-línea. Las mediciones inferenciales se basan en parámetros como el flujo y la temperatura de entrada y salida del aire. Este método de control no es muy eficiente, pues las variables utilizadas como de salida no siempre reflejan con exactitud el atributo crítico de calidad (humedad o grado de solvente), lo que resulta en un ciclo lento y con riesgo de degradación del producto (deshidratación). Por el contrario, los análisis fuera-de-línea (pérdida por secado, titulaciones Karl-Fisher, cromatografía de gases) son más exactos, pero aumentan demasiado los tiempos del ciclo. El muestreo de los productos húmedos durante la fase de secado se realiza en forma manual, lo que conduce a ciertas dificultades relacionadas con la higiene y la seguridad industrial (ej: exposición del operador a drogas potentes). Además, las muestras obtenidas manualmente están sujetas a determinados efectos físicos que pueden alterar los análisis (ej: absorción de la humedad del ambiente). Por otra parte, este tipo de análisis fuera-de-línea implica tiempos que van de 15 minutos a varias horas, lo que los vuelve poco prácticos para un control de procesos eficiente y exacto.
 
Desde nuestro Centro de Asesoramiento presentamos la aplicación de la tecnología FT-NIR, utilizando un espectrómetro ABB y una sonda en-línea, para monitorear en tiempo real la eliminación de la humedad después de la síntesis química de un ingrediente farmacéutico activo.
 
El clorohidrato de metformina con frecuencia se utiliza en pacientes con diabetes del tipo 2, concretamente para reducir el nivel de azúcar en sangre, ya que mejora la respuesta del cuerpo a su propia insulina. En el secado por bandeja se secan lotes de gránulos de este compuesto, hasta reducir la humedad de aproximadamente 5% w/w hasta un nivel de 1,5% w/w (límite máximo de 1,75% w/w). Sin la aplicación del FT-NIR, se seca el producto durante 2 horas y se realiza la primera toma de muestra; la misma se envía al laboratorio para determinar su nivel de humedad mediante pérdida por secado (LOD, del inglés loss-on-drying). Si el producto no se encuentra en el límite máximo, se lo seca durante 15 minutos más y se vuelve a tomar la muestra. Se continúa con este proceso hasta que el producto coincidiera con las especificaciones. La medición de la humedad fuera-de-línea muestra ser ineficiente, razón por la cual se aconseja implementar el tipo de medición en-línea utilizando FT-NIR con una sonda.

Monitoreo mediante FT-NIR: la estufa se equipa con un analizador FT-NIR FTPA2000-260PH (ABB) con una sonda de reflectancia difusa, con marcación de profundidad de penetración, conectada mediante fibra óptica. La sonda se introdujo en el bandeja y se utilizó para obtener los espectros en tiempo real.

El seguimiento del proceso mediante FT-NIR mostró ser más exacto y confiable para el monitoreo en tiempo real del proceso de secado en bandejas en una estufa.

Detalles de la aplicación

 

Resumen

Se utiliza un analizador FT-NIR de procesos para el monitoreo en tiempo real del nivel de humedad en una muestra de clorohidrato de metformina durante el secado (humedad desde el 5% al 1,5% w/w).

Para la calibración NIR, apuntando a la mejor correspondencia entre los valores de referencia (LOD) y los espectros NIR, se utilizaron mezclas compuestas tomadas de procesos reales. Primero se recolectaron los espectros, para evitar alterar el tamaño de particular del producto; luego se trituraron los muestras y se colocaron en el aparato LOD (10 mn/muestra a 105 °C).

Se redujo con la implementación del FT-NIR los ciclos de secado.  

Método

• Instrumento: FTPA2000-PH40
• Detector: InGaAs TE-cooled
• Accesorio de muestreo: sonda de reflectancia difusa insertada en el secador
• Modelado PLS