Resumen
El análisis at-line con instrumentos portátiles puede ofrecer un rápido diagnóstico de procesos. Se ha demostrado que el infrarrojo cercano (NIR) es un método veloz, no destructivo y de gran exactitud para la medición de distintos parámetros en el proceso de manufactura de comprimidos. Entre ellos, la medición del grosor del recubrimiento es un análisis en el que los instrumentos portátiles NIR se destacan particularmente. Permiten sondear el grosor de ambas caras del comprimido en forma independiente. Este tipo de información permite monitorear y ajustar rápidamente los distintos recubrimientos.
Introducción
En los últimos años las industrias innovadoras se enfocaron en la aplicación de tecnología analítica en procesos (PAT) ya que les permite ahorrar tiempo y fundamentalmente dinero debido a que pueden hacer un cambio rápido durante el propio proceso de producción y no cuando el laboratorio de control devuelve el resultado una vez que el lote ya ha sido producido. Los objetivos principales de un proceso PAT efectivo requiere del entendimiento del proceso, la optimización de la eficiencia de producción y calidad reproducible de producto en tiempo real.
El proceso de recubrimiento de comprimidos es un paso integral en el desarrollo y producción de dosis sólidas. Los puntos clave del control PAT incluye la identificación del producto, la estabilidad y funcionalidad del recubrimiento ya que son necesarios para asegurar la calidad del producto final.
El resultado ideal es un recubrimiento capaz de proteger el núcleo de la tableta y liberar su contenido en el momento oportuno. El recubrimiento en exceso (over-coating) puede significar mayor costo y tiempo de producción, y lo peor de todo: una merma en la funcionalidad del producto.
Tradicionalmente se evaluaba la calidad de los recubrimientos recolectando muestras y estimando la cantidad de recubrimiento en base al peso promedio, o procediendo a su disolución con una posterior determinación utilizando métodos cromatográficos. Sin embargo, los procesos continuos han creado la necesidad de un monitoreo exacto, en tiempo real y at-line , que no se puede lograr con los métodos convencionales.
Desde el Centro NIR-Raman de JENCK S.A. nos esforzamos para divulgar las ventajas del uso de estas técnicas analíticas en diversas industrias. En el caso de NIR, su aplicación se base en que el la proporción de absorción de la radiación en dicha región espectral se puede relacionar con la concentración de la especie molecular estudiada. En el caso de los recubrimientos, un aumento del grosor implica un aumento de la concentración en la superficie de la tableta.
El método de los cuadrados mínimos parciales (PLS) es de uso común entre quienes trabajan con NIR, ya que se utiliza para correlacionar valores con los cambios en el espectro. Puesto que se trata de un método de correlación, la exactitud de los resultados depende del ruido de fondo en los espectros, de la representatividad de las muestras y de la exactitud del método de referencia.
El objetivo de este trabajo es demostrar que es posible crear mediante PLS un método NIR de mayor especificidad y exactitud que el método de referencia (gravimetría) para la determinación del grosor del recubrimiento en comprimidos. El resultado de la medición NIR es específico al recubrimiento, y no se ve afectado por variaciones en el peso del núcleo de la tableta. Utilizando una población de comprimidos, también es posible evaluar rápidamente si un dado recubrimiento está funcionando de manera óptima o bien está produciendo recubrimientos no uniformes.
Podrían lograrse resultados más rápidos y exactos con una medición microscópica directa del grosor del recubrimiento. El método gravimétrico infiere el espesor del recubrimiento por el aumento de peso del comprimido (pesándolos antes y después del proceso). Sin embargo, como los comprimidos individuales no se pueden rastrear, la variabilidad del peso del núcleo añade ruido a las mediciones.
Experimental
Se utilizaron tabletas de aspirina recubiertas con Aquacoat CPD, con niveles de 6%, 9%, 10% y 15% de acetato ftalato de celulosa. Se obtuvieron los espectros de ambos lados de 20 tabletas utilizando el microPhazir, en un rango espectral de 1595-1624 nm. Se correlacionaron los espectros tanto con el peso individual como con el peso agregado. La evaluación de los espectros y el desarrollo del modelo PLS se realizaron utilizando el software Phazir Method Generator (Phazir MG).
Preparación de la muestra
Se pesó cada tableta en forma individual, con una precisión de 0,2 mg, y se obtuvieron los espectros correspondientes. Las tabletas, tomadas al azar, se midieron por duplicado. Las mediciones por duplicado se utilizaron para determinar la contribución relativa al error en la correlación. Se registró el peso promedio de 20 tabletas. En la Tabla 1 se presenta el número de muestras disponibles en cada nivel de recubrimiento, y el peso promedio de 20 tabletas para cada nivel de recubrimiento.
| **Incremento de masa %** | **Número total de tabletas** | **Peso promedio de 20 muestras (g)** | **Desviación Estándar de 20 muestras (g)** |
| 6 | 58 | 0,3755 | 0,0048 |
| 9 | 45 | 0,3885 | 0,0030 |
| 10 | 80 | 0,3985 | 0,0054 |
| 15 | 51 | 0,4080 | 0,0066 |
Los espectros obtenidos se dividieron en un grupo de entrenamiento y otro de validación para cada nivel de recubrimiento. Aproximadamente 2/3 de los espectros se asignaron al grupo de entrenamiento, y 1/3 al grupo de validación.
Medición NIR
Los espectros se obtuvieron utilizando el microPhazir. Antes de iniciar el proceso, se estabilizó el espectrómetro durante 60 minutos y se calibró la longitud de onda. Cada espectro es el resultado de 5 barridos sobre ambos lados de cada tableta.
Resultados y discusión
Se han aplicado distintos métodos para medir recubrimientos de tabletas. El método NIR ha sido comúnmente aplicado al control de recubrimientos con errores de calibración en los modelos PLS de alrededor del 2%. También se han aplicado métodos de espectroscopía Raman, con errores de entre 2% y 8%, dependiendo del grosor de las tabletas. Todos los métodos apuntan a la necesidad de aplicar promedios a las tabletas para lograr resultados consistentes.
Los espectros NIR son mucho más sensibles al grosor del recubrimiento que al peso de la tableta, ya que la penetración de luz reflejada es baja. La luz se pierde rápidamente en la transmisión y absorción a través del recubrimiento y el núcleo. En consecuencia, si bien la calibración se hace con el peso de la tableta, la correlación es con el grosor del recubrimiento. Los resultados se compensan con el peso promedio del núcleo.
Se obtuvieron los espectros de cada tableta en forma individual, y se construyeron modelos PLS en base al peso de cada una y al peso promedio. Para el análisis y el desarrollo de modelos, se importaron todos los espectros al Phazir MG. En la Figura 1 se muestran los gráficos espectrales generados para los cuatro niveles de recubrimiento.
Los espectros se suelen pre-procesar matemáticamente para eliminar las variaciones que no tienen relación con las propiedades que se quieren analizar, como las bandas anchas o superpuestas en el NIR o las diferencias en tamaño de partículas y empaques. Estas condiciones se optimizaron para mejorar la separación entre los diferentes niveles de cuantificación, y para minimizar los errores de predicción de los PLS.
El modelo PLS se desarrolló a partir de los datos espectrales, tomando como datos de referencia los pesos promedio y los pesos individuales. El modelo basado en los pesos promediados se caracteriza por un error cuadrático medio (RMSE) para el set de entrenamiento de 0,0031 g mientra aquel basado en pesos individuales tiene un RMS de 0,0037 g para el mismo set de datos. Esto resulta en un error relativo de aproximadamente 0,9% del peso de las tabletas. La Tabla 2 resume los resultados para los errores RMS para la calibración y la validación cruzada.
| **Modelo** | **Factores en el modelo PLS** | **RMSEC (g)** | **RMSECV (g)** |
| Individual | 3 | 0,0036 | 0,0037 |
| Promedio | 3 | 0,0029 | 0,0031 |
Tabla 2. Resultados de calibración usando masas de tabletas individuales y masas agregadas para valores de referencia
En la Figura 2 se muestran los resultados de las predicciones de ambos modelos, con un código de color según el porcentaje de recubrimiento con Aquacoat CPD, y superpuestos los resultados basados en el peso promedio.
Una inspección del modelo revela que no hay valores atípicos significativos en los datos. La aglomeración de los valores sugiere que la principal fuente de variabilidad es el peso del núcleo. En la Figura 2 se muestra que la respuesta del NIR al grosor del recubrimiento tiene una precisión mayor que el eje de masas de referencia. Cada nivel de recubrimiento tiene por sí mismo cierta correlación con la respuesta NIR y la masa. Visualmente, cada una de las aglomeraciones parece tener una distribución gaussiana alrededor de la masa y del grosor medio. Al utilizar una masa promedio para cada nivel de recubrimiento, se obtiene una calibración equivalente.
Los histogramas de frecuencia pueden revelar los detalles de los procesos cuando se utilizan técnicas de diferente sensibilidad. En la Figura 3 se muestran los datos gravimétricos. Aquí los datos parecen tener una distribución aproximadamente gaussiana, con la media progresando hacia valores mayores con el incremento del espesor de recubrimiento y pequeña varianza añadida. Los resultados NIR en la Figura 4 muestran una distribución bimodal clara en el nivel menor de recubrimiento, que se vuelve lentamente gaussiana a medida que aumenta el recubrimiento. Con estos datos se pueden sacar conclusiones acerca del proceso de recubrimiento basadas en el grosor medido, como por ejemplo la parte de la población de tabletas con recubrimiento insuficiente para pasar las pruebas de disolución.
Conclusiones
Utilizando el microPHAZIR, se pueden obtener calibraciones exactas para el control del recubrimiento de tabletas. Pueden generarse modelos PLS ya sea usando el peso promedio de las tabletas o bien el peso individual de cada una. Los errores RMS de las calibraciones son similares y producen calibraciones PLS robustas y confiables con un error relativo de aproximadamente del 1%. La exactitud es comparable a la de otros métodos, si no mejor. Estos resultados podrían incluso mejorarse con una medición directa del grosor del recubrimiento.
La utilización del microPHAZIR tiene la ventaja de una gran exactitud y un breve tiempo de análisis, y resulta ser una opción viable para el monitoreo at-line de procesos de recubrimientos de tabletas, ofreciendo al usuario información detallada del proceso.
